בגלל מחלת הנפש של אביו, לא היה מסוגל כריסטיאן השביעי להיות שליטה של דנמרק. במקומו שלט דה פקטויוהאן פרידריך שטרואנזה, רופאו האישי של המלך, שניצל את היחסים עם המלך כדי לצבור כוח בשלטון ולנסות להוביל שינויים ברוח עידן הנאורות. במקביל לשליטתו, היה שטרואנזה מאהבה של קרוליין מתילדה, והסברה היא שבתה השנייה, אחותו של פרדריק לואיזה אוגוסטה, נסיכת דנמרק, היא למעשה בתו של שטראנוזה ולא של כריסטיאן השביעי. בתקופה זו שהה פרדריק השישי בארמון הירשהולם צפונית לקופנהגן; היו לו שני חברים שאיתם שיחק ולמד, בהוראת שטרואנזה.
בשנת 1772 לאחר מפלתו של שטראנוזה, עלה לשלטון פרדריק דודו החורג של פרדריק השישי, בעוד שהלכה למעשה שלטה אמו של פרדריק יוליאנה מריה מבראונשווייג-וולפנביטל. בשנת 1784 הוכרז פרדריק ככשיר לשלטון, ולאחר מהפך בו נאבק על כס השלטון עם דודו פרדריק, זכה פרדריק השישי והפך ליורש העצר. שימש כיורש העצר ושלט הלכה למעשה בדנמרק עד מותו של אביו, בשנת 1808, אז הוכתר פרדריק השישי למלך דנמרק.
פרדריק היה אמור להינשא לאשה פרוסיה, כפי שרצו יועציו, אך כדי להעיד על עצמאותו, בחר לעצמו לאישה את בת-דודתו מריה מהסן-קאסל. הם נישאו בטירת גוטורפ בשנת 1790. לשניים היו שמונה ילדים, אך אף אחד מבניו לא עבר את הגיל הרך, ועל כן יורשו היה בן-דודו, כריסטיאן השמיני. בתם הצעירה נישאה בהמשך לפרדריק השביעי.
שלטונו
לאורך חלק ניכר משלטונו, קידם פרדריק השישי רפורמות ברוח ההשכלה וניסה להמשיך את דרכו של שטרואנזה. בשנת 1788 הוביל לביטול מעמד הצמיתות, ובכך קידם את מעמדם של האיכרים ופשוטי העם.
בתחילת המאה ה-19, בעת היותו יורש העצר ולפני המלכתו, נכנסה דנמרק לעימות דיפלומטי עם בריטניה בשל ניסיון שבירת עליונותה הימית של בריטניה. העימות הוביל לשתי התקפות על קופנהגן - קרב קופנהגן 1801 ו-קרב קופנהגן 1807. קונפליקט זה המשיך במהלך מלחמת גאנבואוט, בשנים 1807–1814, שנגמרה בעקבות הסכם קיל.
במרץ 1808, לאחר מות אביו, הוכרז כמלך דנמרק. בשנת 1809 ניסה גם להיבחר למלך שוודיה, אך לתפקיד זה נבחר גיסו קרל אוגוסט, נסיך שלזוויג-הולשטיין-זונדרבורג-אוגוסטנבורג, ולאחר מכן מרשל ברנדוט. במהלך שלטונו התרחשו המלחמות הנפוליאוניות, ופרדריק ניהל מדיניות חברית עם הצרפתים. גם לאחר הפסד הצרפתים ברוסיה בשנת 1812, לא הסכים פרדריק לסגת מעמדותיו. היסטוריונים דנים טוענים כי היה עקשן והונע מנאמנות מוטעית אל נפוליאון; אחרים טוענים שנשאר נאמן לצרפת כדי להגן על דנמרק מפני שאיפות טריטוריאליות של השוודים.
לאחר ההפסד במלחמות הנפוליאוניות, פרדריק נסוג מהמדיניות הליברלית אותה הוביל בראשית לשלטונו. תקופה זו לוותה בצנזור רב של גורמים אופוזציונריים. בתקופה זו הידרדר מצבה הכלכלי של דנמרק, שהחל להשתפר רק בשנות ה-30 של המאה ה-19.