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La stagione 2001 è stata la cinquantatreesima del Motomondiale; si svolsero le stesse 16 prove dell'anno precedente con solo delle modifiche nell'ordine del calendario.
In totale la storia della classe 500 terminò dopo 580 gran premi: il primo fu al Tourist Trophy 1949 e l'unico circuito su cui si svolse in tutte le 53 edizioni fu quello di Assen.
Durante la stagione, in occasione delle tre vittorie ottenute nel GP del Giappone, proprio la Honda tagliò il traguardo storico delle 500 vittorie ottenute in tutte le categorie.
Il detentore del titolo iridato del motomondiale 2000, Kenny Roberts Jr su Suzuki, si dovette accontentare quest'anno dell'undicesimo posto finale senza alcuna vittoria.
Rossi si aggiudicò anche 11 dei 16 Gran Premi in calendario, Biaggi si impose in altre tre occasioni e gli ultimi due successi furono di Alex Barros su Honda e di Sete Gibernau passato quest'anno alla guida della Suzuki RGV Γ 500.
Dopo che i primi due classificati dell'anno precedente, Olivier Jacque e Shin'ya Nakano, erano passati a gareggiare nella classe di cilindrata superiore, il titolo piloti fu ottenuto da Daijirō Katō su Honda NSR (terzo l'anno prima) che si aggiudicò anche 11 delle 16 prove disputate, aggiudicandosi matematicamente il titolo con due gare di anticipo e precedendo in classifica il connazionale Tetsuya Harada e Marco Melandri, entrambi su Aprilia RSW; le due case motociclistiche si classificarono nello stesso ordine anche nel campionato destinato ai costruttori. La Yamaha, vincitrice del titolo del 2000, piazzò il migliore dei suoi piloti, Naoki Matsudo, al nono posto.
Per la prima volta nella storia della categoria vi fu al via dei gran premi per l'intera stagione una donna, si tratta della tedescaKatja Poensgen che raccolse 2 punti in classifica iridata.
Il GP d'Olanda fu disturbato dal maltempo e vide la prima vittoria in carriera per il pilota nordirlandeseJeremy McWilliams (l'ultima vittoria di un pilota britannico in questa classe risaliva al 1983); fu anche l'unico pilota ad ottenere successi stagionali oltre ai primi tre in classifica generale, tre furono infatti di Harada e una di Melandri (alla prima vittoria in questa classe).
In quest'anno il gruppo Piaggio acquisisce la Derbi, pertanto decise di ripresentare in corsa un altro marchio storico in suo possesso la Gilera; Manuel Poggiali con questa moto si aggiudicò il titolo iridato dei piloti, pur avendo vinto solo 3 gran premi in stagione. Fu anche il primo titolo ottenuto da un pilota di San Marino e il ritorno alla vittoria della Gilera nei gran premi dal motomondiale 1963.
Al secondo posto si classificò Yōichi Ui su Derbi che ottenne anche 6 vittorie nelle singole prove; al terzo posto giunse Toni Elías su Honda (2 vittorie).
La vittoria nel GP d'Italia con Noboru Ueda rappresentò anche la prima vittoria nel motomondiale per la Technical Sport Racing, preparatore di motociclette con motore Honda. Nel GP di Catalogna fu Aprilia a conquistare il suo 50º successo della storia.
Per quanto riguarda il titolo riservato ai costruttori, fu appannaggio della casa motociclisticagiapponeseHonda che precedette Aprilia e Gilera.